Nuestro genoma es una maravilla de la naturaleza. En él, se almacenan y transmiten las instrucciones necesarias para crear y mantener todas las estructuras del cuerpo humano, único para cada persona. Ahora bien, en ocasiones, alguno de los genes presentes en el genoma puede manifestar una mutación en los nucleótidos que lo forman e impedir que funcione correctamente. Ciertas mutaciones son capaces de alterar la función de las proteínas de nuestro cuerpo y, por tanto, afectar gravemente a la salud.

Es lo que sucede, por ejemplo, con las personas que padecen hipercolesterolemia familiar heterocigótica. La enfermedad se caracteriza por niveles altos del colesterol de baja densidad, el conocido como colesterol “malo”. Este tipo de colesterol puede acumularse en las arterias formando placas que reducen el flujo sanguíneo e incluso pueden llegar a provocar un infarto.

Aunque en la población general se puede achacar el colesterol alto a una dieta rica en grasas trans, en el caso de los que sufren hipercolesterolemia familiar heterocigótica la genética tiene un peso mucho mayor. Por tanto, estas personas han de tomar medicamentos de por vida para controlar sus niveles de colesterol en sangre. Sin embargo, una nueva investigación ha mostrado cómo una terapia de edición génica podría acabar con la necesidad de tomar medicación.

Logran reducir el colesterol gracias a la edición genética

¿Cómo funciona el colesterol?

El colesterol es uno de los componentes básicos de nuestras células, ya que su estructura permite que la membrana celular sea resiliente ante los cambios del medio ambiente. Cuando la temperatura del medio aumenta, el colesterol estabiliza los fosfolípidos que forman la membrana; y cuando disminuye, impide que estos se agreguen unos con otros. Además, podemos encontrar colesterol en otros muchos procesos del organismo, como el transporte, la formación de hormonas o la producción de la bilis del estómago.

La mayoría del colesterol lo producen el hígado y los intestinos y se envían al resto del cuerpo a través la sangre. Se pueden distinguir mayoritariamente dos tipos de colesterol. El de alta densidad (HDL), o “bueno”, y el de baja densidad (LDL) o “malo”. Realmente lo “malo” no es el colesterol en sí, si no su exceso en sangre, porque puede quedarse atascado en las arterias. Normalmente, el HDL es capaz de unirse al LDL y retirarlo, pero en ocasiones, la disminución de HDL, o el aumento de LDL, puede desequilibrar el delicado balance del colesterol. Cuando se produce una acumulación de LDL en un vaso sanguíneo, se oxida, y el cuerpo envía señales de alarma que atraerán a los macrófagos. Estas células del sistema inmunitario devorarán el LDL para eliminarlo y, si la cantidad es pequeña, podrán cumplir con su labor.

En cambio, en acumulaciones mayores de LDL los macrófagos consumirán tanto colesterol como puedan hasta morir. Una vez muertos, pasarán a formar parte de la placa y enviarán señales de inflamación, lo que acaba por empeorar el problema y provoca la temida aterosclerosis. La aterosclerosis aumenta la rigidez de los vasos sanguíneos y provoca que el corazón tenga que realizar más esfuerzo para bombear la sangre. El desgaste resultante aumenta la posibilidad de infarto y de otras dolencias cardíacas.

Edición genética y trasplantes, una unión que busca salvar vidas

Cómo afectan los genes

El hígado es el órgano encargado de regular los niveles de colesterol en sangre. En las membranas de las células hepáticas existen receptores específicos que captan el LDL y lo llevan a su interior para procesarlo y transformarlo en otros productos. Así, los niveles de LDL en sangre disminuyen y se mantienen en un rango en el que es más difícil que se acumulen en los vasos sanguíneos. Estos receptores están controlados por distintos genes entre los que destaca uno denominado PCSK9. Cuando PCSK9 se activa, el número de receptores de LDL en la superficie celular disminuye y, por tanto, el hígado puede captar menos LDL. La reducción en la captación del colesterol aumenta sus niveles en la circulación sanguínea, lo que provoca hipercolesterolemia.

En las personas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, una mutación en una de las copias de este gen provoca la sobreactivación de PCSK9, por lo que presentan una menor cantidad de receptores de LDL. La disminución en los receptores resulta en unos niveles altos de LDL en sangre y, con ello, un mayor riesgo de sufrir aterosclerosis. Por esta razón han de tomar medicamentos que disminuyan la cantidad de colesterol.

Por ello, la biotecnológica Verve Therapeutics ha decidido ir a la raíz del problema y tratar de acabar con la actividad de PCSK9. En el congreso anual de la Asociación Americana del Corazón han presentado una terapia basada en CRISPR que es capaz de modificar un único nucleótido de ADN. Modificando este único nucleótido desactivan el gen PCSK9, lo que provoca un aumento de los receptores de membrana y, por tanto, se reducen los niveles de LDL.

Todo lo que aún no sabemos sobre la genética humana

Edición genética contra el colesterol

La idea surgió hace unos años, pero no ha sido hasta principios de 2023 que comenzaron a observarse los primeros resultados positivos. Durante el estudio realizado en animales, el medicamento al que han llamado VERVE-101 consiguió reducir los niveles de PSCK9 entre un 67% y un 83% y el colesterol malo entre un 49% y un 69%. Estos niveles bajos se han mantenido estables durante al menos 2 años y medio, sin tener que aportar otro tipo de medicamentos, por lo que puede tratarse de un tratamiento eficaz a largo plazo.

En la actualidad se encuentra en marcha el primer estudio de fase clínica. En este estudio han participado 7 hombres y 2 mujeres con hipercolesterolemia familiar heterocigota y con niveles de colesterol elevados a pesar de tomar la medicación máxima tolerada para reducir el colesterol. Tras el tratamiento con una única dosis, los niveles de LDL en los pacientes disminuyó hasta un 55%, volviendo a niveles tolerables para el cuerpo humano.

Resultados esperanzadores, pero con una preocupanción

Sin embargo, durante la fase clínica se sucedieron dos eventos que han hecho levantar más de una ceja entre resto de investigadores. El primero fue un ataque cardíaco en uno de los pacientes que ocurrió al día siguiente de recibir la dosis y del que, afortunadamente se pudo recuperar. Sin embargo, un segundo paciente sufrió otro infarto 5 semanas después del tratamiento con consecuencias fatales. Un panel de revisores externos afirmó que los infartos no estaban relacionados con el medicamento, si no que, debido a su condición, los voluntarios eran más propensos a sufrir infartos.

Todavía se requieren una serie de pruebas muy exhaustivas para asegurar la seguridad del medicamento. De momento, para que la FDA dé su aprobación, los pacientes que participaron en el estudio recibirán un seguimiento durante 14 años. En este seguimiento han de asegurar que la edición genética únicamente ocurrió en la región deseada del ADN y, sobre todo, que solo ocurrió en el hígado, y no en las células germinales (óvulos y espermatozoides) para que no se trasmita a la descendencia.

A pesar de la cantidad de trabajo que queda por delante, esta investigación es un hito en la edición génica, ya que se ha demostrado que con una única inyección se pueden reducir los niveles de colesterol durante un largo periodo de tiempo. El número creciente de terapias basadas en la edición genética ofrecen esperanza para personas con enfermedades genéticas que, actualmente, no disponen de un tratamiento definitivo.

Más esperanzas

Pero esta no es la única noticia científica relacionada con la terapia génica. La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido ha aprobado esta semana un tratamiento denominado Casgevy. Su mecanismo también se basa en CRISPR, pero en este caso se empleará para enfermedades relacionadas con problemas en el gen que produce la hemoglobina, la proteína que lleva el oxígeno en la sangre.

En este caso, el procedimiento se realiza exvivo, es decir, se extraen las células hematopoyéticas -productoras de sangre- de la médula ósea del paciente, se modifican mediante CRISPR para que produzcan correctamente la hemoglobina y estas células modificadas se vuelven a introducir en el paciente. El problema principal de estas terapias es su alto coste, ya que requieren un equipo científico, personal especializado y un seguimiento durante años de los pacientes.