Los fármacos inmunológicos, lo que actualmente se conoce como 'inmunoterapia', tienen una función clara: incitar al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas. Uno de los métodos de inmunoterapia más utilizado es el basado en los anticuerpos "monoclonales", utilizados para liberar los 'frenos' del sistema inmunitario. En concreto, las vías PD-1/PD-L1 y CTLA-4, conocidos como 'puntos de control inmunitarios (inmune checkpoints), son uno de los puntos clave de todo este proceso. Muchos tipos de cáncer los utilizan para evadir el sistema inmunitario, pero estas vías se pueden bloquear con anticuerpos específicos denominados inhibidores de los puntos de control inmunitarios. Una vez que es despojado de estos 'frenos' y es capaz de encontrar las células cancerosas, el sistema inmunitario será capaz de detectar, detener o desacelerar el crecimiento del tumor.
Por desgracia, la inmunoterapia no es aplicable a todos los pacientes, pues en algunas ocasiones existen barreras que impiden que las células T (los linfocitos), identifiquen y ataquen las células cancerosas. Por eso cada nuevo avance en este campo es un paso de gigante en la lucha contra la enfermedad.
La inhibición del oncongen PAK4 permite al sistema inmunitario combatir con éxito las células cancerosas.
Uno de los últimos estudios en este ámbito parece haber dado en la diana de una de esas barreras. Un equipo de científicos de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), liderado por el bioquímico barcelonés Gabriel Abril-Rodríguez ha identificado un oncongen llamado PAK4, cuya inhibición permite al sistema inmunitario combatir con éxito las células cancerosas. El descubrimiento, publicado en la revista especializada Nature Cancer, abre una importante vía de esperanza en el tratamiento de determinados tumores.
¿Por qué algunos pacientes no responden a la inmunoterapia?
"No existe una respuestas única, ya que los mecanismos que los tumores utilizan para evadir el sistema inmunitario pueden variar de paciente a paciente", señala Gabriel Abril-Rodríguez a National Geographic España . "Por ejemplo -aclara- hay tumores que simplemente son 'invisibles' para el sistema inmunitario, ya que no contienen mutaciones que puedan ser detectadas, o simplemente no las 'enseñan' en su superficie, con lo que pasan desapercibidos. En el caso de las inmunoterapias que bloquean la vía PD-1/PD-L1, sabemos que lo que se necesita para que los pacientes respondan al tratamiento es que los linfocitos hayan encontrado el tumor".
Hay tumores que son 'invisibles' para el sistema inmunitario. Lo único que necesitamos es que los linfocitos encuentre el tumor.
Para la realización del estudio, los investigadores analizaron primero las biopsias de 41 pacientes aquejados de melanoma metastásico, y seleccionaron aquellos en los que los linfocitos no se habían infiltrado en las células cancerosas. Descubrieron que había 18 genes que estaban más activos cuando las células T no habían penetrado en el tumor, con lo que infirieron que alguna culpa tendrían que tener.
Genes y linfocitos
"La lista nos da una información de cuáles son los genes que están sobreexpresados en los tumores que no están infiltrados, lo cual nos permite establecer una asociación entre estos genes y la falta de linfocitos, pero no nos permite inferir una relación causa-efecto", explica Abril-Rodríguez. De todos estos genes, seleccionaron uno que parecía jugar un papel importante: el PAK4.
El equipo científico eligió este gen por diversos motivos: en primer lugar, debido a que es una proteína quinasa que puede ser inhibida con un fármaco ya existente, lo que les permitía acelerar las investigaciones. En segundo lugar, a diferencia de los otros genes de la lista, el PAK4 está implicado en un mecanismo de señalización que ya había sido asociado con la falta de infiltración en los tumores, lo que lo convertía en un candidato perfecto.
Una vez identificado, el equipo científico decidió inhibir estos oncogenes PAK4 a través de la técnica de edición genética llamada CRISPR-Cas9. Una vez realizada esa mutación, implantaron estas células en ratones para comprobar si se volvían sensibles al tratamiento.
Dieron con un descubrimiento asombroso: al eliminar el gen llamado PAK4, se incrementaba la migración de las células T a las células tumorales. "La depleción del PAK4 conseguía revertir la resistencia inicial al bloqueo de la vía PD-1/PD-L1". En otras palabras, el sistema inmunitario atacaba las células cancerosas.
Los investigadores descubrieron que al eliminar el gen PAK4, se incrementaba la migración de las células T a las células tumorales: el sistema inmunitario atacaba las células cancerosas.
Los investigadores preparan un ensayo clínico en los próximos meses a partir de un fármaco ya existente: el KPT-9274, desarrollado por el laboratorio Karyopharm. Han contactado con la farmacéutica con la idea de abrir una nueva vía combinando nivlumab, el anticuerpo utilizado en inmunoterapia para bloquear la PD-1, juntamente con el inhibidor de PAK4.
¿Qué pacientes podrían beneficiarse?
Aunque la casuística variará en función del paciente, los investigadores afirman que cualquier persona que padezca un tumor que no esté infiltrado y que sea susceptible a la acción de PAK4 puede ser un buen candidato. "Nuestros estudios iniciales indican que este tratamiento va más allá del melanoma, y quizá pueda aplicarse a otros tumores. Por ejemplo, hemos observado en tumores que son resistentes al bloqueo de PD-1/PD-L1, como el páncreas o próstata, cuando la expresión de PAK4 es elevada disminuye la infiltración de tumores, por lo que estos pacientes se convierten en buenos candidatos para probar el nuevo fármaco.
"Nuestros estudios iniciales indican que este tratamiento va más allá del melanoma, y quizá pueda aplicarse a otros tumores" explican los científicos.
“Desarrollar un nuevo tratamiento o una combinación de tratamientos existentes que permita a los pacientes inhibirse de esa respuesta inmunitaria es un gran paso adelante, pues hace que la inmunoterapia funcione mejor y que pueda aplicarse a un mayor número de pacientes”, afirma el doctor Antoni Ribas, involucrado en el estudio, en un comunicado de la Universidad de California en Los Angeles ( UCLA).
"La inmunoterapia ya juega un papel muy importante en muchos tipos de tumores", asegura Abril-Rodríguez, quien apunta que este tratamiento ha avanzado a pasos agigantados en muy poco tiempo, lo que hace que el momento actual, según reconozca, sea uno de los más apasionantes para ser investigador oncológico. "De todos modos, hay que ser muy cautelosos y seguir haciendo ciencia de manera rigurosa para continuar por el buen camino", concluye.