Inmunoterapia, la revolución contra el cáncer

Tras 30 años de investigación, ya funciona en cánceres que hasta ahora se consideraban incurables. La terapia, en lugar de dirigirse contra el tumor, entrena al sistema inmunitario.

La investigación en inmunoterapia es una de las grandes esperanzas contra el cáncer.

La investigación en inmunoterapia es una de las grandes esperanzas contra el cáncer.

Foto: CordonPress

La inmunoterapia está aquí para quedarse y podrá combatir muchos tipos de cáncer”. Así expresaba el inmunólogo James Allison, del Centro de Cáncer MD Anderson (EE. UU.), su certeza tras recibir el Nobel de Medicina en 2018 junto al también inmunólogo Tasuku Honjo, de la Universidad de Kioto (Japón). El mundo aplaudía el galardón a una vida profesional dedicada a la investigación de la inmunoterapia, la gran esperanza contra el cáncer, en boga, pero no nueva, y dueña de una historia de hallazgos clave. Porque, como dijo Allison, que fue uno de sus descubridores, “la idea lleva más de cien años dando vueltas”.

Los estudios de Allison y Hojo sentaron las bases para el desarrollo de fármacos inmunoterápicos que hoy son eficaces para tratar el cáncer.


El caso que lo cambió todo

En el verano de 1890, una chica acudió al hospital de Nueva York –hoy Memorial Sloan Kettering– preocupada por un dolor en una mano que no terminaba de remitir. No parecía grave, simplemente se le había quedado atrapada unos días antes entre dos asientos de un tren. En el hospital la atendió William Coley, un joven cirujano de 28 años que, sin embargo, descubrió un problema mucho más grave y que nada tenía que ver con el capítulo del tren: la chica había desarrollado un sarcoma, un tipo de tumor muy agresivo. Aunque le amputó parte del brazo, la operación no fue eficaz. Al cabo de unos meses, murió.

Coley se obsesionó por el caso y revisó los historiales de más de 15 años de enfermos tratados en el hospital para intentar mejorar el tratamiento. En esos historiales descubrió que, unos años antes, un tumor similar en un hombre de 31 años había desaparecido justo después de que el paciente sufriera una infección por una bacteria, un tipo particular de estreptococo. Coley lo buscó. Siete años después seguía vivo, en Nueva York, cerca del hospital. ¿Era posible que una infección accidental ayudara a combatir el cáncer? ¿Que el sistema inmunitario se activara y reaccionara contra ambos a la vez? Coley comprobó que no había sido el único caso e hizo la prueba: infectó a un paciente inyectándole en el tumor el mismo tipo de bacteria. A las semanas, el cáncer desapareció. En los siguientes años, Coley repitió el tratamiento. Sin entender por qué, algunas veces funcionaba y otras no.

Una vía que no se olvidó

En los tiempos de Coley apenas se sabía nada sobre el sistema inmunitario. Por esta razón los experimentos del cirujano no aportaron conclusiones. Sin embargo, fueron importantes: sembraron la semilla de lo que actualmente se conoce como inmunoterapia. Medio siglo después, en los años cincuenta, el inmunólogo australiano Frank Macfarlane Burnet, ganador del Premio Nobel de Medicina en 1960, recuperó esta idea y formuló la teoría de la supervisión inmunológica del cáncer. Esta hipótesis sostiene que el sistema inmunitario puede ser capaz de reconocer las células cancerosas y eliminarlas. Pero la teoría causó tal controversia que quedó relegada. Mientras tanto, aparecieron la radioterapia, primero, y la quimioterapia después y, con su casi universal respuesta inicial, se impusieron como principales estrategias contra el cáncer.

Los estudios de Coley no llegaron a ninguna conclusión, pero sembraron la semilla de lo que actualmente se conoce como inmunoterapia.


Sin embargo, la idea de Coley nunca se abandonó por completo. Se fueron probando diferentes formas de atacar el cáncer a través del sistema inmunitario (con anticuerpos específicos, liberación de citoquinas –moléculas responsables de la comunicación intercelular– o vacunas terapéuticas contra el tumor), pero no se lograban resultados relevantes. Conseguir que el propio organismo fuese capaz de luchar contra el cáncer era un reto médico que muchos consideraban imposible. Pero en el año 2013, la revista Science escogió a la inmunoterapia como el avance científico más importante del año y todo cambió: “La inmunoterapia contra el cáncer aprueba el examen. Y lo hace porque diversos ensayos clínicos han persuadido incluso a los escépticos”, sentenció la publicación. Dos estudios clínicos fueron los que lograron que se volviera a poner la mirada sobre un mecanismo clave contra el cáncer: el sistema inmunitario.

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Los descubrimientos decisivos

El sistema inmunitario rastrea la presencia de materiales extraños en el cuerpo para hacerles frente si es necesario. Y los tumores, con sus frecuentes mutaciones, son intrusos que el organismo puede llegar a reconocer. De hecho, hoy se piensa que a lo largo de la vida todos desarrollamos tumores, pero nuestras defensas son capaces de reconocerlos y acabar con ellos antes de que empiecen a crecer.

Los puntos de control inmunitarios sirven para desactivar la respuesta inmunitaria cuando no es necesaria. Algunas células cancerosas los aprovechan para desarrollarse.

¿Y por qué algunas células cancerosas logran desarrollarse? Ocurre porque a veces consiguen esconderse de las defensas. Lo hacen aprovechando los llamados puntos de control inmunitarios, unos mecanismos de los que todos disponemos y que sirven para desactivar la respuesta inmunitaria cuando no es necesaria. Este mecanismo evita que el sistema ataque por error a las células sanas –al reconocer como extrañas ciertas proteínas propias del organismo– y cause enfermedades autoinmunes, como el lupus, el asma o las alergias. En esas ocasiones, las células pueden fabricar y enseñar unas moléculas que funcionan como llaves de protección. Al unirse con la “cerradura”correspondiente de los linfocitos –las células de defensa–, los inactivan. Pues bien, los tumores saben fabricar esas mismas llaves y, con ello, es como si se rodearan de una capa de invisibilidad, como si se dotaran de un freno-motor.


En el laboratorio del premio nobel Tasuku Honjo, casi por casualidad, los investigadores ya vieron en 1992 que la molécula PD-1 presente en los linfocitos se expresaba en las células inmunitarias y controlaba la respuesta inmunológica. Por su parte, el también nobel James Allison estudió a inicios de 1990 la proteína CTLA-4, que mantiene bajo control las respuestas inmunitarias del lifoncito T. En 1999, cuando Tasuku anunció los resultados de sus investigaciones ya intuyó que ese descubrimiento podría utilizarse en tratamientos contra distintos tipos de cáncer. Y así fue. Los dos nuevos ensayos clínicos de los que hablaba la revista Science, coordinados por los oncólogos Antoni Ribas y Jedd Wolchok (de la Universidad de California y del hospital Memorial Sloan-Kettering de Nueva York, respectivamente), se basaban precisamente en tratar a pacientes con melanoma con dos anticuerpos dirigidos contra estas moléculas-llave de las células tumorales. Para la molécula PD-1 se usó el anticuerpo nivolumab y contra la CTLA-4, el ipilimumab. A dosis eficaces, casi la mitad de los pacientes –que no disponían de otra opción–, respondieron al tratamiento, y en muchos casos, de forma duradera.

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Una revolución contra el cáncer

“La inmunoterapia ha supuesto una auténtica revolución”, asegura Josep Tabernero, director del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia, en Barcelona, y presidente de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO). “No va a sustituir por completo a otros tratamientos, pero es una gran herramienta complementaria. Tumores antes considerados fatales ahora pueden tratarse. Y, aunque es difícil hablar de curaciones, hay casos que llevan tanto tiempo libres de tumor que quizá ya podemos empezar a considerarlos como tales”, matiza el oncólogo.

Ya existen seis anticuerpos aprobados para tratar siete tipos de tumores en las fases más avanzadas de la enfermedad.

Cinco años después de esos ensayos ya existen seis anticuerpos aprobados para tratar siete tipos de tumores en las fases más avanzadas de la enfermedad: melanoma, algunos tipos de cáncer de pulmón y riñón, tumores de cabeza y cuello, vejiga, carcinoma de células de Merkel y ciertos tipos de linfomas. Conforme avancen los ensayos, añade Ribas, “es probable que lleguemos a ver que este tipo de inmunoterapia es más efectiva en estadios más iniciales”.

Cerco al cáncer

El cambio de paradigma producido en el tratamiento del cáncer es evidente. Las clásicas radio y quimioterapia provocan múltiples efectos secundarios al arrasar con todo tipo de células del organismo ya que no distinguen las normales de las cancerosas. Las terapias dirigidas, por su parte, suelen basarse en anticuerpos diseñados contra proteínas del tumor, atacándolo de forma directa y específica. Sin embargo, el foco de la inmunoterapia no es el cáncer, sino evitar el freno que este induce en las defensas. Una vez liberadas, constituyen un ejército con memoria, que resulta potente y versátil contra la enfermedad.

Algunas células cancerosas logran desarrollarse porque a veces consiguen esconderse de las defensas de nuestro cuerpo.

Algunas células cancerosas logran desarrollarse porque a veces consiguen esconderse de las defensas de nuestro cuerpo.

Foto: CordonPress

Los retos de la inmunoterapia

Este ejército no genera excesivos efectos secundarios. “Siempre se produce algún tipo de respuesta autoinmune, pero, en general, son bastante controlables. Están lejos de la toxicidad producida por la quimioterapia”, explica Tabernero. Sin embargo, aún quedan aspectos por resolver. El principal es que pueden aparecer resistencias –estrategias que generan las células cancerosas para esquivar el tratamiento– ya que los tumores son como máquinas evolutivas que se adaptan para sobrevivir. “No lo sabemos con exactitud, pero seguramente entre una tercera parte y la mitad de los pacientes las desarrollan. Y es posible que con el tiempo veamos más”, reconoce Tabernero. La esperanza es que, por el momento, aparecen menos que con las terapias dirigidas. Y también que en los linfocitos hay muchos más puntos de anclaje sobre los que poder actuar para vencerlas. Antoni Ribas, que está estudiando a fondo la cuestión, se muestra optimista: “Por ahora las resistencias aparecen en una minoría de los casos, al menos en los casos de melanoma, y la gran mayoría de los pacientes que responden a la inmunoterapia lo hacen a largo plazo. El estudio de la resistencia adquirida nos permite ir pensando cómo podríamos prevenirla o si hay alguna vulnerabilidad nueva que permita pensar en cómo tratarla”.

El objetivo de la inmunoterapia no es el cáncer, sino evitar el freno que este induce en las defensas de nuestro organismo y que le permite multiplicarse.

Otro obstáculo a salvar es que la inmunoterapia, por el momento, no funciona en todos los tumores, ni en todas las personas. “En los tumores en los que funciona lo hace aproximadamente en el 30-40% de los pacientes y todavía no tenemos marcadores muy fiables que nos predigan el éxito. Si consideramos el global del cáncer, el porcentaje baja hasta el 20%”, comenta Tabernero. No es casualidad que la inmunoterapia sea más útil en los tumores que más mutaciones acumulan, como pasa con el melanoma (casi siempre causado por la exposición al sol) o el cáncer de pulmón (provocado en la mayoría de los casos por la acción del tabaco).

“Ahora sabemos que la eficacia del tratamiento no depende del tejido de origen del cáncer, sino de la cantidad de anomalías genéticas que contenga”, comenta Jedd Wolchok. “El sistema inmunitario los detecta mucho mejor”, asegura Tabernero. El reto es lograr que el sistema llegue hasta el tumor y pueda iniciar su acción.

Tras treinta años de investigación en vacunas contra el cáncer, algunas de ellas consiguieron despertar una reacción en las defensas, pero apenas modificaron el curso de la enfermedad.

Una forma nueva de detonar esa acción tiene un nombre poético: los propios oncólogos la han bautizado como anticuerpo celestina. Su objetivo es, como comenta Tabernero usando una expresión de la jerga médica, “convertir tumores fríos en calientes”, llevar las defensas hasta el corazón del propio tumor. Este anticuerpo es un producto de laboratorio diseñado para unirse, por un lado, a los linfocitos y, por otro, a una proteína del tumor. Al llevarlos hasta allí, se pretende que puedan empezar a luchar. De momento lo han probado en algunos pacientes con tumores de colon y los resultados son esperanzadores. “Pero aún estamos en las fases iniciales”, reconoce el investigador.

Buscando una vacuna efectiva

Otra forma de iniciar la reacción del sistema inmune contra el cáncer son las vacunas. Aunque hablar de vacunación hace pensar en prevención y en infecciones, en realidad la definición de este concepto es mucho más amplia: es “un preparado capaz de estimular al sistema inmunitario contra una enfermedad”. Es decir, que puede haber vacunas contra el cáncer. Y en este caso no pretenden ser preventivas, sino terapéuticas, porque buscan atacar al tumor una vez que este aparece. Hasta hace poco los resultados en este campo habían sido decepcionantes. Tras treinta años de investigación, algunas de ellas habían conseguido despertar una reacción en las defensas, pero apenas habían modificado el curso de la enfermedad. Llegó a aprobarse una contra el cáncer de próstata, pero los resultados eran tan modestos que ya no se administra.

Actualmente la radioterapia y la quimioterapia son las  principales estrategias para vencer el cáncer.

Actualmente la radioterapia y la quimioterapia son las principales estrategias para vencer el cáncer.

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Hacia la medicina personalizada

En los últimos años, la vacuna ha vuelto con fuerza al escaparate. Por un lado, porque se han empezado a probar en combinación con los inhibidores de los puntos de control. Por otro, porque se ha perfeccionado la búsqueda de las dianas y de los adyuvantes, sustancias necesarias para potenciar su respuesta. Las nuevas vacunas son un ejemplo de medicina personalizada. Mientras las viejas se dirigían contra proteínas muy presentes en el tumor, pero también en los tejidos sanos, el abaratamiento de la tecnología para secuenciar genomas ha hecho que puedan separarse las células del cáncer y las sanas, compararlas e identificar las proteínas que están exclusivamente en el tejido tumoral. Así se puede calcular cuáles son las que mejor van a activar nuestras defensas.

Otra novedad es la forma de presentar estos neoantígenos al sistema inmunitario. Una de las maneras más prometedoras de hacerlo es codificándolo en nanopartículas de ARN, el mensajero de la informacion genética. Cuando se inyectan, las células de defensa las captan con una gran particularidad: interpretan que el ARN procede de un virus y la respuesta es mucho mayor. “Es una tecnología con un inmenso potencial”, afirma Ignacio Melero, del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), catedrático de Inmunología y codirector del Departamento de Inmunología e Inmunoterapia en la Clínica Universitaria de Navarra. El resultado es el cumplimiento de una promesa, una esperanza y un reto. Todo al mismo tiempo. Estas vacunas hacen realidad la promesa de medicina personalizada en toda su extensión ya que es probable que no haya dos tumores iguales y que se tenga que fabricar una para cada paciente, perfectamente individual y exclusiva para él. Y con ello hay esperanza de un resultado mejor.

Sin embargo, diseñar un tratamiento personalizado cada vez es todo un reto. “Necesitamos unas diez semanas para elaborarlas. Aunque los procesos se abreviarán, son muy complejos. Probablemente se trate del proyecto biotecnológico de más envergadura jamás emprendido”, asegura Melero. Ya se están empezando a probar estas nuevas formas, tanto las vacunas de neoantígenos como las nanopartículas de ARN, generalmente en pacientes con melanoma, y los resultados son esperanzadores. El grupo de Melero va a participar en un ensayo clínico que combina ambas formas con un anticuerpo inhibidor de los puntos de control.

En el año 2012, James Watson dijo que casi toda la investigación contra el cáncer estaba equivocada, que los científicos se habían concentrado en atacar dianas muy limitadas.

En el año 2012, James Watson dijo que casi toda la investigación contra el cáncer estaba equivocada, que los científicos se habían concentrado en atacar dianas muy limitadas.

Foto: CordonPress

Fabricar células de ingeniería

La terapia de células T es otra forma de inmunoterapia prometedora. Aprovecha la capacidad de estas células para atacar a los receptores invasores. El sistema inmunitario las activa cuando es necesario. Pero también se pueden extraer del cuerpo y modificarlas genéticamente para que expresen un receptor artificial de linfocito T, el CAR, que reconoce las células tumorales. Luego se cultivan en grandes cantidades y se reinyectan en el tumor para que lo ataquen. Una obra de ingeniería que persigue una autodefensa radical. El caso de Emily Whitehead, una niña de seis años con leucemia, ejemplifica a la perfección las posibilidades de este tipo de tratamiento. En 2012 la pequeña estaba en cuidados intensivos en un hospital de Estados Unidos con fallo respiratorio, fiebre y shock. Sus padres, desesperados, insistieron en probar un tratamiento experimental con células CAR-T, al saber que un equipo de la Universidad de Pensilvania (EE. UU.) investigaba con ellas. Y, aunque los efectos secundarios casi acaban con la vida de Emily, la terapia funcionó, lo que fue crucial para el desarrollo del tratamiento. A finales de 2017, la revista médica The New England Journal of Medicine aseguraba: “Si Emily hubiera muerto, probablemente el estudio de las células CAR-T hubiera muerto con ella”.

Un futuro esperanzador

En el año 2012, James Watson –el codescubridor de la estructura del ADN– dijo en un artículo que casi toda la investigación contra el cáncer estaba equivocada, que los científicos se habían concentrado en atacar dianas muy limitadas. Aunque no citaba la inmunoterapia, denunciaba que se había esquinado la investigación de soluciones mucho más centrales. ¿Estábamos equivocados? Tabernero sonríe. “En parte sí. De las varias características que definen el cáncer, nos habíamos centrado en unas y abandonado otras. Pero esa parte del camino era necesaria para llegar hasta aquí”, asegura. Queda mucho recorrido por andar, pero, en cualquier caso, la ola de la inmunoterapia ya ha comenzado.

Este artículo, publicado en el número Extra Ciencia de National Geographic y ha recibido el V Premio de Periodismo Foro Transfiere de Apoyo a la Divulgación Científica, Tecnológica e Innovadora.

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