Longevidad

Después de los 100

Nuestros genes contienen secretos relacionados con una vida larga y sana. Los científicos empiezan a desvelarlos.

Era una fría mañana de enero. La nieve coronaba las distantes montañas del Aspromonte y los naranjos rebosaban de fruta. Giuseppe Passarino conducía una furgoneta por una serpenteante carretera de montaña hasta el corazón de Calabria, en el extremo sur de Italia. Mientras la carretera ascendía entre olivos y árboles frutales, Passarino, genetista de la Universidad de Calabria, charlaba con su colega Maurizio Berardelli, geriatra. Se dirigían a Molochio, una aldea que tenía la peculiaridad de contar, entre sus 2.000 habitantes, con cuatro centenarios y otros cuatro con 99 años ya cumplidos.

Poco después encontraron a Salvatore Caruso, de 106 años, sentado frente al hogar de su casa. Caruso, a quien sus paisanos llaman «U’ Raggiuneri» («El Contable»), leía tranquilamente un artículo sobre el fin del mundo en un periódico sensacionalista italiano. Una copia enmarcada de la partida de nacimiento, el 2 de noviembre de 1905, presidía la repisa de la chimenea.

Caruso contó a los investigadores que gozaba de buena salud, y su memoria parecía prodigiosamente intacta. Recordaba la muerte de su pa­­dre, en 1913, cuando él aún iba a la escuela; que su madre y su hermano habían estado a punto de morir durante la gran pandemia de gripe de 1918-1919; que le habían expulsado del ejército en 1925 por haberse fracturado una pierna a causa de una caída. Cuando Berardelli se inclinó hacia delante para preguntarle cuál era el secreto de su admirable longevidad, el centenario dijo con una sonrisa pícara: «No Bacco, no tabacco, no Venere» («Ni alcohol, ni tabaco ni mujeres»). Añadió que de niño se alimentaba sobre todo de higos y judías, y casi nunca comía carne.

Passarino y Berardelli escucharon una historia similar de labios de Domenico Romeo, de 103 años, quien describió su dieta como «poco, ma tutto» («poco, pero de todo») y de Maria Rosa Caruso, de 104 años, que pese a estar delicada de salud, agasajó a sus huéspedes con una alegre cancioncilla dedicada al santo patrón del pueblo.

En el trayecto de vuelta al laboratorio de Cosenza, Berardelli comentó: «Suelen decir que prefieren comer solo fruta y verduras».

«Preferían la fruta y las verduras porque no tenían otra cosa», matizó Passarino.

Aunque es probable que comer poco no fuese una elección voluntaria sino una consecuencia de la pobreza que imperaba en lugares como Calabria a principios del siglo XX, lo cierto es que décadas de investigaciones han sugerido que una dieta muy restringida alarga la vida. No obstante, en los últimos tiempos esta teoría ha perdido fuerza en el ámbito científico. Varios estudios recientes desvinculan la longevidad con la restricción calórica.

Sea como fuere, a Passarino le interesan más los centenarios en sí que su alimentación. En un tema que históricamente ha estado enturbiado por afirmaciones exageradas y por el oportunismo de quienes pregonan elixires que supuestamente alargan la vida, los científicos que estudian la longevidad han empezado a utilizar potentes tecnologías genómicas, investigación molecular básica y, lo que es más importante, datos sobre pequeñas comunidades de personas ge­­néticamente aisladas para conocer mejor las enfermedades de la vejez y saber cómo evitarlas. Los estudios que se están llevando a cabo en Calabria, Ecuador, islas Hawai e incluso en el Bronx neoyorquino están descubriendo moléculas y vías genéticas que tal vez puedan ayudar a que, algún día, todo el mundo viva muchos años con buena salud e incluso con vitalidad.

La búsqueda de respuestas genéticas ha dirigido la atención de la comunidad científica internacional hacia personas como Nicolás Añazco, apodado «Pajarito».

En muchos sentidos, es un adolescente normal al que le encantan los videojuegos y el fútbol. Vive en la provincia rural de El Oro, en Ecuador. En este paisaje montañoso y exuberante, al pie de los Andes, el chico ayuda a su padre a recolectar la caña de azúcar que rodea la casa.

Pajarito, de 17 años, dijo que comprendió muy a su pesar a qué se debía su apodo cuando, a los seis años, miró al resto de sus compañeros de clase. «Me di cuenta de que iba a ser más bajo que ellos.» Mucho más bajo.

Debido a una mutación recesiva en un único gen, Pajarito parece un niño de ocho años y mide 114 centímetros de altura, mucho menos que su hermano Ricardo, un año mayor que él. La mutación causa una enfermedad que afecta el crecimiento: el síndrome de Laron. Sin embargo, puede que también proteja a Pajarito de algunas enfermedades graves que normalmente atacan a los humanos cuando envejecen.

Una tarde, Pajarito y otros tres hombres con síndrome de Laron de la misma región se reunieron para una entrevista conjunta en la trastienda de un almacén de electrodomésticos. Freddy Salazar, de 39 años y 116 centímetros de estatura, acababa de adaptarse el Chevy Forsa de 1997 con pedales elevados y un asiento más alto. Víctor Rivera, de 23 años y ligeramente más alto que Salazar, es el protagonista de una fotografía famosa, mostrada en muchos encuentros científicos, que le hicieron a los cuatro años: era tan pequeño que su brazo tenía casi el mismo tamaño que la mazorca de maíz que sostenía. Luis Sánchez, de 43 años, el mayor del grupo, se rio inclinando la cabeza, coreado por las voces agudas de los otros tres, cuando alguien les preguntó si estaban al corriente de los últimos avances científicos sobre su enfermedad.

«Nos reímos –aclaró– porque sabemos que somos inmunes al cáncer y la diabetes.»

Ese comentario simplifica un poco los resultados científicos hasta la fecha, pero refleja el interés creciente de los investigadores por analizar los genomas de grupos poblacionales inusualmente sanos y longevos, cuyo aislamiento geográfico o cultural facilita la búsqueda de pistas genéticas que desvelen los secretos de la longevidad, la resistencia a las enfermedades y una buena salud hasta una edad avanzada.

Uno de esos científicos es el médico de Pajarito, Jaime Guevara, que nació en la provincia de El Oro. Fascinado por los «enanos» de la re­­gión, como se los conocía antes de que su enfermedad tuviera nombre, empezó a estudiarlos hacia 1987, y durante un cuarto de siglo de investigación epidemiológica ha identificado unas cien personas con la mutación de Laron repartidas por las colinas del sur de Ecuador.

Meche Romero Robles, de 40 años y madre soltera, es otra de las pacientes de Guevara. Mide 125 centímetros de altura y vive con su hija adolescente, Samantha, en la ciudad de Piñas. «¡Mírela! –exclamó Guevara mientras abrazaba afectuosamente a Meche–. Según su índice de masa corporal debería tener diabetes. Pero no es así.» La obesidad de Meche saltaba a la vista. Sin embargo, igual que muchas otras personas enanas, no había desarrollado diabetes. «Me di cuenta de la correlación entre el síndrome de Laron y la resistencia a la diabetes en 1994 –dijo Guevara–, pero nadie me creía.»

La incredulidad de sus colegas empezó a cambiar en 2005, cuando Valter Longo, biólogo celular de la Universidad del Sur de California (USC) que estudia el envejecimiento, invitó a Guevara a la USC para que describiera su investigación. Un decenio antes Longo había empezado a manipular genes de organismos simples como las levaduras unicelulares con el fin de crear mutaciones que les permitieran vivir más tiempo. Las razones de su «longevidad» eran diversas. Algunas células mutantes podían reparar el ADN con más eficacia que las células normales; otras tenían mayor capacidad para minimizar el daño causado por los oxidantes, y otras estaban mejor preparadas para detener el tipo de daño en el ADN que provoca el cáncer en los humanos.

En 1996 el científico de la Universidad del Sur de Illinois Andrzej Bartke manipuló genes de ratones implicados en el crecimiento. A nadie sorprendió que, al inhibir la hormona del crecimiento, los ratones fuesen más pequeños. Lo que sí resultó sorprendente fue que vivieran más (alrededor de un 40%) que los ratones normales.

¿Podrían aplicarse procesos similares al ser humano? ¿Podrían protegernos las anomalías genéticas contra las enfermedades propias de la edad? Zvi Laron, el endocrinólogo israelí que en 1966 describió el tipo de enanismo al que dio nombre, localizó decenas de personas por toda Europa Central y del Este con ese síndrome tan poco común. Longo pensó que los pacientes de Guevara podían representar un experimento de la naturaleza: una población aislada con una enfermedad que vinculaba la genética y la longevidad.

Los ecuatorianos con síndrome de Laron se remontan, según creen los investigadores, a finales del siglo XV, cuando judíos procedentes de la península Ibérica viajaron al Nuevo Mundo con un equipaje muy especial: una variación genética llamada mutación E180 en el gen receptor de la hormona del crecimiento, que produce la molécula que recibe las señales de crecimiento del cuerpo. Esta mutación del código genético ha aparecido también en Israel.

«Los judíos sefardíes tuvieron que huir de España y Portugal a causa de la Inquisición –dice Harry Ostrer, genetista médico de la Facultad de Medicina Albert Einstein, de Nueva York, que ha colaborado con Guevara–. Llegaron al norte de África, a Oriente Próximo y al sur de Europa. Asimismo, muchos se aventuraron hasta el Nuevo Mundo, pero la Inquisición los persiguió. Por eso se vieron obligados a marcharse de ciudades como Lima y Quito, donde la Iglesia mantenía una mayor presencia.»

Se establecieron en aldeas y pueblos diseminados en los 200 kilómetros cuadrados del Ecuador rural, donde hasta la década de 1980 apenas había carreteras, teléfono ni electricidad. A lo largo de los siglos, la mutación se expandió entre la población, potenciada por el aislamiento y la endogamia. «En teoría, todos pertenecemos a la misma familia», dice Christian Asanza Reyes, economista de Balsas, cuya alta estatura oculta la mutación que él y su esposa transmitieron a dos de sus tres hijos.

Guevara y Longo empezaron a colaborar en 2006. El primero había encontrado en un área geográfica un grupo homogéneo con una mutación genética conocida que parecía bloquear el desarrollo de la diabetes y el cáncer. Dentro del grupo con síndrome de Laron no había casos de diabetes y solo se había dado un tipo de tumor maligno no letal. En un grupo de control de personas de la misma edad que vivían en la misma zona, Guevara y Longo descubrieron que el 5% había desarrollado diabetes y el 20 % había muerto de cáncer. Otros experimentos de seguimiento realizados por Longo en la USC demostraron que las muestras de sangre de los pacientes ecuatorianos parecían proteger las células humanas de cánceres inducidos en el laboratorio. ¿Qué ingrediente mágico contenía su sangre?

«Ninguno», afirma Longo.

¿Ninguno? En realidad, el secreto estaba en la ausencia de algo: una hormona conocida como IGF-1 (factor de crecimiento insulínico tipo 1). Según Longo, su sangre los protegía porque presentaba unos niveles increíblemente bajos de IGF-1, que desempeña un papel primordial en el crecimiento infantil pero también se considera un acelerador del cáncer y un potente regulador del metabolismo. ¿Controlar la presencia de una hormona en la sangre humana podría posponer las enfermedades de la vejez? Probablemente no es tan sencillo, pero la relación entre la insulina y la hormona IGF-1 aparece una y otra vez en los estudios sobre longevidad.

En Calabria, la búsqueda de moléculas y mecanismos ocultos que favorecen la longevidad de personas como Salvatore Ca­­ruso ha empezado en lugares como el Registro Civil del pueblo medieval de Luzzi. Desde las ventanas de la oficina se ven las montañas nevadas al norte, pero para un genetista de poblaciones las vistas realmente asombrosas se esconden en los altos muebles archivadores que atestan la sala y en las interminables estanterías llenas de tomos numerados por años, a partir de 1866.

Poco después de la unificación del país en 1861, el Gobierno italiano ordenó a las autoridades locales que inscribieran los nacimientos, las bodas y las defunciones de los ciudadanos de cada comune (municipio).

Desde 1994 los científicos de la Universidad de Calabria han repasado todos los archivos de cada uno de los 409 comuni de Calabria y han recopilado unos datos extraordinarios. A partir de la combinación de las historias familiares con sencillas mediciones fisiológicas asociadas a la vejez y las tecnologías genómicas más innovadoras, se dispusieron a dilucidar cuestiones fundamentales sobre la longevidad. ¿En qué medida está determinada por la genética? ¿En qué medida influye el entorno? ¿Y cómo interactúan estos dos factores para favorecer la longevidad, o, dicho de otra manera, para retrasar el proceso de envejecimiento? Para responder a todas estas preguntas, los científicos deben partir de datos demográficos fiables.

«Aquí tenemos el libro de 1905», explicó Marco Giordano, uno de los jóvenes colegas de Giuseppe Passarino. Mientras abría un volumen de registros, señaló el apunte del nacimiento de Frascesco D’Amato el 3 de marzo de 1905. «Falleció en 2007 –comentó Giordano, y describió a D’Amato como el eje central de un extenso árbol genealógico–. Podemos reconstruir la estirpe de las familias a partir de estos registros.»

Al contrastar las entradas del archivo con unas tarjetas de registro meticulosamente detalladas (rosas para las mujeres, blancas para los hombres) que se remontan al siglo XIX, Giordano, junto con los investigadores Alberto Montesanto y Cinzia Martino, han reconstruido los árboles genealógicos de 202 nonagenarios y centenarios de Calabria. Los datos del registro no solo incluyen a los hermanos de las personas que han vivido hasta los 100 años, sino también a las esposas de esos hermanos, lo cual ha permitido que el grupo de Passarino realizara un experimento histórico sobre la longevidad. «Comparamos la edad de los hermanos y hermanas de D’Amato con la edad de sus cónyuges –explicó Giordano–. Sabemos que vivían en el mismo entorno. Comían lo mismo. Tomaban los mismos medicamentos. Provenían de la misma cultura. Pero no tenían los mismos genes.» En un artículo de 2011 los investigadores calabreses aportaron una conclusión sorprendente: aunque los padres y los hermanos de las personas que habían vivido por lo menos 90 años vivían más que la media de la población, algo que coincidía con investigaciones anteriores, los factores genéticos parecían beneficiar más a los hombres que a las mujeres.

Los resultados sobre el género hallados en Calabria también insinúan que los entresijos genéticos que favorecen la longevidad pueden ser increíblemente complejos. Importantes estudios realizados en Europa habían indicado que las mujeres tienen más probabilidades de vivir hasta los 100, ya que superan a los hombres centenarios en una proporción de cuatro o cinco a uno, lo que implica que algunas razones tienen que ser genéticas. Pero al repasar los datos de los árboles genealógicos, los investigadores de Calabria descubrieron una paradoja intrigante: el componente genético de la longevidad parece ser más fuerte en los varones… pero las mujeres aprovechan mejor que los hombres factores externos como la dieta y la atención médica.

En el pasillo que da al despacho de Passarino hay varios congeladores llenos de probetas con muestras de sangre de personas centenarias. El ADN de esa sangre y otras muestras de tejido han proporcionado información adicional sobre el grupo de Calabria. Por ejemplo, las personas que viven 90 años o más suelen poseer una versión (o alelo) particular de un gen importante que determina el gusto y la digestión. Este alelo no solo hace que dichas personas prefieran los gustos amargos, como el brócoli, la escarola, el cardo o las espinacas, que suelen contener una gran cantidad de polifenoles y favorecen la salud celular, sino que también permite a las células del intestino extraer los nutrientes de manera más eficaz mientras se digiere la comida.

«Hemos desentrañado los cinco o seis procesos genéticos que más influyen en la longevidad –dice Passarino–. La mayoría de ellos se relaciona con la respuesta al estrés, el metabolismo de los nutrientes o el metabolismo en general: el almacenamiento y empleo de energía.» Ahora su grupo está examinando cómo las influencias ambientales (desde la dieta infantil hasta los años que una persona va a la escuela) pueden modificar la actividad de los genes de un modo que favorece o dificulta la longevidad.

Otro continente, otra isla genética. Era un día gris en el Bronx, y Jean Sisinni, una señora de 81 años, deambulaba arriba y abajo por una alfombra gris en una habitación de la tercera planta de un edificio de Morris Park Avenue. Sisinni se esforzaba en recitar letras alternas del alfabeto («B, D, F, H») mientras un sensor colocado en la frente medía la actividad de su corteza prefrontal, y la alfombra registraba la ubicación, la trayectoria y la velocidad de cada uno de sus pasos.

«¡Lo estás haciendo genial!», le dijo Roee Holtzer, neuropsicólogo de la Facultad de Medicina Albert Einstein y autor de estudios sobre la función cerebral y la movilidad en los ancianos.

En una serie de estudios de los últimos años, Holtzer y el neurólogo Joe Verghese han demostrado que la cantidad de pensamiento que las personas son capaces de generar con la parte prefrontal ejecutiva del cerebro mientras caminan y hablan sirve para predecir el riesgo de demencia, pérdida de movilidad y caídas.

Estos experimentos complementan la investigación llevada a cabo en la facultad Einstein por Nir Barzilai, un médico israelí que en 1998 empezó a estudiar a tres centenarios neoyorquinos. Desde entonces, el proyecto de esta facultad de medicina ha crecido y ahora incluye a más de 500 centenarios del área metropolitana de Nueva York: todos proceden de Europa Central y son judíos asquenazíes, una comunidad histórica y culturalmente aislada. En este grupo homogéneo, la investigación ha revelado de nuevo un grupo de genes relacionados con la longevidad, algunos también presentes en los estudios de Italia.

Conforme recogían más datos, los científicos de la facultad Einstein advirtieron que los centenarios asquenazíes tenían unos niveles de HDL (vulgarmente llamado colesterol «bueno») excepcionalmente altos, y que los hijos de estos centenarios presentaban niveles aún más altos. Eso los animó a analizar el ADN de unos cien genes que sabemos están relacionados con el metabolismo del colesterol. Lo que descubrieron fue una variante, un subtipo genético diferenciado, de un gen llamado CETP (proteína de transferencia de ésteres de colesterol) que era más común en los centenarios que en los demás.

Cuando investigaron la versión centenaria del gen CETP, confirmaron estudios anteriores que mostraban que esta variante concreta protege de enfermedades vasculares, y demostraron que muchas personas con este subtipo genético (no solo los centenarios, sino también otros judíos asquenazíes e incluso residentes no judíos del Bronx) realizan mejor las tareas cognitivas en los experimentos de «hablar y caminar a la vez». En la actualidad dos importantes empresas farmacéuticas están haciendo pruebas con fármacos para inhibir la cantidad de CETP, como hace la variante del gen de los centenarios.

Barzilai y su equipo también han estudiado las mitocondrias de los centenarios. Estos orgánulos son las centrales energéticas de las células. Tienen un ADN propio, genes propios, variantes genéticas propias y una incidencia clave en el metabolismo. El equipo de Barzilai ha identificado varias proteínas mitocondriales (a las que han llamado mitoquinas) presentes en personas que viven más de 90 años. Una de esas moléculas, la humanina, resulta especialmente interesante, por lo menos en los experimentos con animales. Barzilai afirma que una sola inyección de humanina en una rata diabética normaliza los niveles de glucosa y en líneas generales elimina los síntomas diabéticos en unas pocas horas. También previene la arterioesclerosis y el Alzheimer en ratones propensos a estas enfermedades y de algún modo limita el daño coronario cuando los investigadores inducen ataques al corazón en los animales de laboratorio.

El extenso y ambicioso programa sobre longevidad de la facultad Einstein es parte de un cambio de tendencia en la investigación sobre genética humana, un campo en el que durante los 20 últimos años se había puesto el énfasis primordial en el estudio de los genes que causan enfermedades. «Todos buscan genes para la diabetes, la obesidad y cosas así –dice Barzilai–. Creo que si no los encontramos es porque también poseemos paquetes de genes protectores.» Así pues, en la actualidad muchos investigadores se centran en el estudio de esos genes protectores, que parecen anular los genes asociados con las enfermedades o el envejecimiento.

Uno de los genes más intrigantes se llama FOXO3. En otro estudio de un grupo poblacional aislado y homogéneo, los investigadores de la Universidad de Hawai han descubierto variantes de este gen en los varones longevos de ascendencia japonesa de la isla de Oahu. Este gen está en la misma vía genética que la que relaciona la insulina con la hormona IGF-1, presente tanto en los estudios de levaduras y anélidos como en los de la población con Laron del sur de Ecuador.

Los genes protectores también son el objetivo de un estudio del Instituto Scripps de Ciencia Traslacional de La Jolla, California, donde el médico Eric Topol y sus colegas analizan el ADN de unas 1.000 personas que denominan los «sancianos» (ancianos sanos). Se trata de personas de más de 80 años que no tienen enfermedades crónicas como hipertensión, enfermedad de la arteria coronaria ni diabetes, y que nunca han tenido que medicarse para tratarlas. «Tienen que existir genes que expliquen por qué esos individuos están protegidos de los genes nocivos que afectan al proceso de envejecimiento –insiste Topol–. Seguimos buscándolos.»

La búsqueda de las claves de la longevidad incluso ha llevado a los científicos a un lugar del cuerpo humano que parece cada vez más importante a la hora de calcular el ritmo de envejecimiento de una persona: el útero. Investigadores de la facultad Einstein sospechan que nuestro patrón de envejecimiento podría establecerse muy pronto, tal vez incluso antes de nacer.

Para estudiar esta hipótesis, Francine Einstein y John Greally han analizado unos sutiles cambios químicos en el ADN de células madre recuperadas de la sangre del cordón umbilical de bebés nacidos en el Bronx y han contrastado los datos de niños que, para su edad gestacional, eran pequeños, normales o grandes. Han descubierto que el patrón de estos cambios en el ADN tanto de los niños pequeños como de los grandes difiere mucho del de los niños de tamaño normal. Estos resultados forman parte de un nuevo campo de la biología, en rápida expansión, llamado epigenética, que estudia cómo la influencia del medio ambiente puede inducir cambios químicos en el ADN y, por lo tanto, introducir modificaciones de por vida en la ac­­tividad de los genes. Como explica Barzilai: «Puede que existan influencias en el útero que afecten a los mecanismos genéticos que de algún modo determinan el ritmo de envejecimiento».

Por lo menos, la cantidad de estudios recientes indica que quienes investigan sobre la longevidad están llevando el debate científico a nuevos niveles. En octubre de 2011 el premio Archon Genomics X Prize propuso un reto a distintos equipos de investigación para que secuenciaran el ADN de cien centenarios (el concurso se denominó «100 de más de 100»).

Pero es poco probable que los genes por sí solos puedan explicar todos los secretos de la longevidad, y los expertos aplican la prudencia aprendida con los resultados a propósito de la restricción calórica. Los experimentos realizados con 41 modelos genéticos distintos de ratones, por ejemplo, han demostrado que restringir la ingesta de alimento produce resultados muy contradictorios. Y en agosto del año pasado, un experimento de larga duración realizado con primates por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento concluyó que los monos que llevaban una dieta poco calórica durante 25 años no vi­­vían más años. Passarino comentó el tema mientras volvíamos en coche a su laboratorio después de haber visitado a los centenarios de Molochio. «No es que existan genes buenos y malos –dijo–. Se trata de determinados genes en determinadas circunstancias. Y en última instancia, es probable que los genes solamente influyan en un 25 % en la longevidad. El entorno también influye, pero tampoco lo explica todo. Y no debemos ol­­vidar el factor suerte.»

Eso nos lleva de nuevo a Salvatore Caruso, de Molochio, que ahora tiene 107 años y conserva una buena salud. Como se rompió la pierna hace 88 años, no pudo combatir con el ejército italiano cuando toda su unidad tuvo que luchar en la Segunda Guerra Mundial. «Los mandaron al frente de Rusia, y no volvió ninguno», nos cuenta. Eso nos recuerda que aunque las moléculas y unos mecanismos que no alcanzamos a imaginar siquiera puedan acabar generando medicamentos que nos ayuden a llegar a una edad avanzada con buena salud… los golpes de suerte también cuentan.